白細胞介素1結合并激活其受體的結構機理揭示

2010年8月，清華大學生命科學研究院王新泉教授領導的研究組在Nature Immunology在線發表了題為“Structural insights into the assembly and activation of IL-1beta with its receptors”的文章。

該文章報道了白細胞介素1 beta（interleukin 1beta，IL-1beta）與其受體IL-1RII和IL-1RAcP所組成的三元復合物的晶體結構，結合生化分析，該結構揭示了白細胞介素1beta結合并激活其受體的結構機理。該論文作者包括實驗員王冬立，張森燕，博士研究生劉曦，梅坤榮，以及碩士研究生李良。

IL-1beta是一個重要的促炎細胞因子, 它先與其靶細胞上受體IL-1RI （interleukin-1 receptor type I）結合，然后與輔助受體IL-1RAcP （interleukin-1 receptor accessory protein）作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元復合物，激活靶細胞內的NF-?B和MAPKs信號通路，從而誘導一系列炎癥相關分子的表達。人體內IL-1beta的作用受到緊密的調控，其中在胞外和細胞膜上的調控作用由IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）和誘餌受體IL-1RII （interleukin-1 receptor type II）所承擔。IL-1Ra能與IL-1RI結合，但不能與IL-1RAcP作用；IL-1RII能與IL-1RI競爭IL-1beta的結合，同時還能夠結合IL-1RAcP形成一個抑制性的IL-1beta/IL-1RII/IL-1RAcP三元復合物，這兩個調控分子對IL-1beta的生物活性起著重要的負調控作用。很長一段時間以來，IL-1beta/IL-1RI是如何結合IL-1RAcP并激活受體復合物是IL-1研究領域一個亟待解決的基本問題，同時IL-1Ra發揮拮抗作用的結構基礎也不是十分明了。

炎癥反應是典型的固有免疫應答，IL-1beta作用的失調與一系列自身炎癥和自身免疫疾病（例如痛風、類風濕性關節炎）密切相關，因而該研究成果不僅回答了IL-1研究領域的一個基本問題，同時也為以IL-1beta和其受體相互作用為靶標的藥物設計提供了寶貴的結構信息。

利用在上海光源生物大分子晶體學線站（BL17U）上所收集到的衍射數據，王新泉課題組解析了IL-1beta，IL-1RII和IL-1RAcP所組成的抑制性三元復合物的3.3埃晶體結構。該研究結果描述了IL-1RAcP的三維空間結構，以及IL-1RAcP是如何與IL-1beta/IL-1RII相互作用的。利用以結構為基礎的定點突變和生化分析，王新泉課題組證明了IL-1beta/IL-1RI和IL-1beta/IL-1RII與IL-1RAcP的結合方式非常相似，從而揭示了IL-1beta結合并激活受體的結構機理。該研究結果還揭示了IL-1Ra發揮拮抗作用的結構基礎。