靶標解讀IL-6

白細胞介素6（IL-6）是一種由184個氨基酸組成的小糖蛋白。其分子量為21–28kDa，具有四螺旋束結構^[1]。IL-6由各種類型的淋巴和非淋巴細胞產生，包括T細胞、B細胞、單核細胞、成纖維細胞、角質形成細胞、內皮細胞、系膜細胞，如圖1所示^[2]。IL-6是一種多效性細胞因子，不僅參與免疫應答，還參與炎癥、造血、骨代謝、胚胎發育等基本過程^[3]。

圖1 產生IL-6的細胞和IL-6的生物活性

分類及介紹

IL-6家族包括多個成員：IL-6、抑瘤素M（OSM）、白血病抑制因子（LIF）、IL-11、IL-27、IL-31、纖毛神經營養因子（CNTF）、心肌營養因子1（CTF1）和心肌營養因子樣細胞因子1（CLCF1）。它們有細胞增殖、分化和存活，抑制腫瘤細胞的侵襲、轉移和血管生成等功能。

OSM最初被描述為一種生長調節劑，可抑制不同腫瘤細胞的增殖，但不抑制正常人成纖維細胞的增殖。它在造血、間充質干細胞分化、肝臟再生、心臟重塑、炎癥、傷口愈合、纖維化和新陳代謝中發揮多種功能。主要的OSM生產者是活化的單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞和樹突狀細胞。相反，它的特異性受體OSMR在大多數非造血間充質細胞（如內皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞、成骨細胞）以及來自許多器官的肝細胞、神經膠質細胞、間皮細胞和上皮細胞中廣泛表達。

LIF被描述為M1小鼠髓系白血病細胞中的抗增殖和促分化細胞因子。LIF幾乎由所有健康組織和細胞類型產生，同樣的普遍表達也適用于其特異性受體LIFR^[4]。

IL-11是一種結構個性的細胞因子，由成骨細胞、滑膜細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、滋養細胞和培養中的許多其他細胞類型分泌，通過刺激造血和血小板生成、調節巨噬細胞分化和賦予腸道粘膜保護來發揮多效性活性^[5]。

IL-27由樹突細胞、巨噬細胞和B細胞分泌，具有抗病毒活性，可調節針對病毒的先天性和適應性免疫反應，通過誘導IL-21促進輔助性T細胞的發育，從而調節B細胞功能^[6]。

IL-31由巨噬細胞、樹突狀細胞和嗜酸性粒細胞分泌。IL-31通過由IL-31受體A（IL-31RA）和抑瘤素M受體β組成的異二聚體受體發出信號。IL-31是一種有效的致瘙癢細胞因子，還通過下調絲聚蛋白、內卷積蛋白和細胞角蛋白10等的表達來直接抑制角質形成細胞的分化，從而導致表皮屏障功能的破壞^[7]。

CNTF可以保護視錐光感受器免于退化，并促進退化錐體中外段的再生。除了光感受器外，CNTF還對視網膜神經節細胞（RGC）具有神經保護作用^[8]。

功能或作用機制

白細胞介素-6受體(IL-6R)信號通路激活后，Janus激酶(JAK)/信號轉導子和轉錄激活因子3(STAT3)通路和JAK-SH2結構域酪氨酸磷酸酶2(SHP2)-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路均被激活。

JAK與gp130的細胞質結構域長期結合。當IL-6與其受體結合時，JAK被激活，導致STAT3磷酸化和STAT3同源二聚體的產生。然后，該復合物易位到細胞核，在那里它通過轉錄活性影響IL-6反應基因（如急性期蛋白）的表達。

IL-6還激活MAPK信號通路。SHP2與酪氨酸759基序處磷酸化的gp130結合有助于MAPK級聯反應，導致MAPK激活，從而磷酸化并激活不同的轉錄因子。

STAT3依賴的IL-6R信號通路會誘導表達細胞因子信號傳導抑制因子1(SOCS1)和SOCS3基因。SOCS1直接與活性JAK結合，抑制其催化活性。另一方面，SOCS3在酪氨酸759位點與磷酸化的gp130結合，并充當阻止JAK激活的負反饋回路^[9]。

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