通過 GPR56 感應類固醇激素 17α-羥基孕烯醇酮可以防止鐵死亡誘導的肝損傷

G 蛋白偶聯受體(GPCR)介導大多數細胞對激素、神經遞質和環境興奮物的反應。然而，GPCR是否通過鐵死亡參與組織穩態仍不清楚。GPR56(也稱ADGRG1)是一種多功能粘附 G蛋白偶聯受體。該團隊研究發現 GPR56 能夠使細胞對鐵死亡產生抵抗力，而 GPR56的缺乏會加劇由阿霉素(DOX)或缺血再灌注(IR)誘導的鐵死亡介導的肝損傷。通過篩選多種類固醇激素，確定 17a-羥基孕烯醇酮(17-0HPREG)作為 GPR56 的激動劑，可拮抗鐵死亡并有效減輕損傷前后的肝損傷。GPR56的作用機制是通過促進CD36的內吞作用-溶酶體降解來降低含有游離多不飽和脂肪酸(PUFA)的磷脂的豐度。疾病相關的 GPR56 突變體對17-0H PREG 激活無反應，不足以抵御鐵死亡。

該研究揭示了GPR56是一種有效的鐵死亡抑制劑，確定了17-0HPREG-GPR56 軸介導的信號轉導作為維持肝臟穩態的新型抗鐵死亡途徑，提供了肝損傷潛在治療的新見解。