特異腫瘤細胞中解析端粒延長替代機制

端粒是真核生物染色體末端的一種特殊結構，它的作用是保持染色體的完整性。隨著細胞不斷地分裂，DNA每復制一次，端粒就會縮短一點。正常細胞的端粒縮短到一定程度時便無法繼續(xù)維持染色體穩(wěn)定，細胞進入衰老期并以死亡告終。而人體內大部分癌細胞則可通過端粒酶來彌補這一損失，逃避程序性死亡。

近年來科學家們發(fā)現(xiàn)有一些腫瘤細胞并不依賴于端粒酶來維持端粒的長度，他們將這一現(xiàn)象稱之為“端粒延長替代機制”。科學家們在一些特異的腫瘤細胞中解析了這一端粒延長替代機制，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個基因突變與這些腫瘤不依賴于端粒酶的端粒維持密切相關。

揭示與端粒替代延長相關的基因是我們理解這一過程的*步，并為我們開發(fā)出新的藥物治療策略指明了新方向。今年早些時候，研究小組展開了針對胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤的基因組繪圖研究。隨后我們在基因組繪圖的基礎上發(fā)現(xiàn)了一些與端粒替代延長相關的基因，證實ATRX 和 DAXX基因編碼的蛋白質可與DNA的某些特殊區(qū)域包括端粒和其他一些基因組位點相互作用參與染色質重塑。

在接下來的實驗中，研究人員更深入地研究了這兩個基因在端粒維持中的特殊作用。研究人員針對基因組繪圖研究中來自41名患者的胰腺內分泌腫瘤組織樣品進行了分析，發(fā)現(xiàn)其中25位患者的胰腺內分泌腫瘤細胞中存在端粒替代延長的特征性標記。特異性靶向端粒的熒光染料染色顯示在25個腫瘤組織樣品中均存在“端粒DNA的大量積聚”，每個熒光點的強度大約是正常細胞中端粒DNA的100倍。

在這25個樣品中，有19個樣品包含有ATRX 或DAXX基因突變。其中6個樣品雖未發(fā)現(xiàn)ATRX 或DAXX基因突變，然而這些腫瘤細胞均沒有ATRX 和DAXX基因表達。而在缺乏端粒替代延長標記的其余16個樣品中既沒有發(fā)現(xiàn)基因突變，且研究人員證實這些細胞中ATRX 和DAXX基因表達正常。

他們發(fā)現(xiàn)ATRX和DAXX異常與端粒替代延長顯示了100%的相關性，在對另外439個腫瘤樣品的分析中，發(fā)現(xiàn)了幾種存在ATRX突變的腦瘤細胞類型其中包括由杜克大學Hai Yan博士和Darell Bigner博士提供的兒童和成人膠質母細胞瘤樣品。隨后對獲得的所有膠質母細胞瘤組織樣本的端粒狀態(tài)進行分析后證實8個ATRX基因突變膠質母細胞瘤均顯現(xiàn)明亮的端粒染色，表明存在端粒替代延長。

目前研究人員還不清楚這些基因在腫瘤中的具體作用機制，有可能它們改變了端粒DNA的包裝方式，使得這些區(qū)域失去了穩(wěn)定。此外研究結果還顯示存在ATRX/DAXX突變的胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤患者相比與那些無此突變的患者生存率更高。如果端粒替代延長與ATRX/DAXX突變這一相關關系確實存在，我們或可利用它幫助預測患者預后，并以此開發(fā)出特異性靶向的治療新策略。