細胞因子風暴|敵我不分的細胞因子

新冠與細胞因子風暴

1月24日，醫(yī)學雜志柳葉刀在線發(fā)表文章，闡述SARS-COV-2相關細胞因子風暴特點。初期：患者IL1B，IL1RA，IL7，IL8，IL9，IL10，basic FGF，GCSF，GMCSF，IFNγ，IP10，MCP1，MIP1A，MIP1B，PDGF，TNFα和VEGF均高于正常人。IL5，IL12p70，IL15，Eotaxin和RANTES水平與健康人相似。ICU（重癥）和非ICU患者比較：IL2，IL7，IL10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和 TNFα升高。機制：IL1B，IFNγ，IP10，MCP1激活Th1，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα與疾病嚴重程度相關。Th2細胞因子IL-4，IL-10也升高。

中國科技大學魏海明團隊對新冠肺炎“炎癥風暴”產生的機制進行研究，新型冠狀病毒感染后，迅速激活病原性T細胞（CD4+T細胞），產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF和白介素6等因子。GM-CSF 會進一步激活CD14+CD16+炎癥性單核細胞，產生更大量的白介素6和其他炎癥因子，從而形成炎癥風暴，導致嚴重肺部和其他器官的免疫損傷。　　

2020年2月7號，彭志勇研究團隊在JAMA上發(fā)表的文章提出在感染SARS-COV-2的死亡病例中，中性粒細胞計數(shù)、D-二聚體、血尿素和肌酐水平持續(xù)升高，中性粒細胞增多癥可能與病毒入侵引起的細胞因子風暴有關，凝血激活可能與持續(xù)的炎癥反應有關。

綜上所述，SARS-COV-2感染后引起細胞因子風暴現(xiàn)象，可導致大量炎性因子釋放，肺部纖維化，從而導致缺氧；此外，細胞因子風暴可引發(fā)肝衰竭、急性腎損傷、心力衰竭和凝血系統(tǒng)損傷等。

細胞因子風暴的發(fā)生發(fā)展

新冠病毒感染人體后，可以通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）進入細胞，因此高表達ACE2又直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對象。病毒進入細胞后，將宿主細胞當作加工廠，制造出大量的病毒顆粒，在這個過程中，和病毒做斗爭的被感染的細胞，會向人體免疫系統(tǒng)發(fā)出警報，一些細胞因子在得到指令后被釋放到體液中，免疫細胞與細胞因子溝通后便募集到感染部位、吞噬遭到損傷的細胞。但當免疫系統(tǒng)紊亂，炎癥反應失控，或者SARS-COV-2憑借一種特殊的蛋白逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，肺部免疫細胞過度活化，產生大量炎癥因子，通過正反饋循環(huán)的機制形成炎癥風暴。大量的免疫細胞和組織液聚集在肺部，會阻塞肺泡與毛細血管間的氣體交換，導致急性呼吸窘迫綜合征。一旦形成細胞因子風暴，免疫系統(tǒng)在殺死病毒的同時，也會殺死大量肺的正常細胞，嚴重破壞肺的換氣功能，在肺部CT上表現(xiàn)為大片白色，即“白肺”，患者會呼吸衰竭，直缺氧死亡。

同時，ACE2在人體中還高表達于血管內皮細胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等組織器官，所有表達ACE2的組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細胞的戰(zhàn)場，終導致多器官衰竭，危及生命。

細胞因子風暴主要損傷

正常免疫狀態(tài)時，免疫細胞T細胞、巨噬細胞和NK細胞是我們身體的免疫部d ui。它們擁有強大的數(shù)據(jù)庫，儲存著身體以往遇到過的病原體的特征，可以理解為“病原臉識別”功能。而對于一種新的病原體，它們也具有“人工智能（AI）”的能力，通過識別、學習、傳遞的過程，也可以迅速消滅新的敵人。如果這個過程中出現(xiàn)任何問題，可能敵我不分，造成嚴重后果。細胞因子風暴狀態(tài)下，上述三種免疫細胞快速增殖并高度活化，產生大量的炎性因子和化學介質。目前為止，還沒有*了解這一現(xiàn)象的具體成因，但是有推測認為可能是由于免疫系統(tǒng)對新的、高致病的病原體產生的過激反應。細胞因子風暴是一種求助信號，目的是讓免疫系統(tǒng)霎時間火力全開。這是一種z i殺式的攻擊，在摧毀病毒的用時，也會對自身造成一定損壞。其中血管的損傷是主要的現(xiàn)象，細胞因子風暴會使血管壁變得更容易穿透，這就導致了病變部位的病原體更容易地進入血管，同時也加速血管中液體的外滲，從而破壞組織。一些動脈、靜脈和毛細血管會出現(xiàn)滲出血液和血漿的現(xiàn)象。細胞因子風暴還會引發(fā)一氧化氮的大量釋放，對血管造成損壞。所以患者常會死于失血或者某種類似嚴重感染性休克。

血管通透性增大

細胞因子風暴的參與成員

如何戰(zhàn)勝細胞因子風暴？

我們能戰(zhàn)勝嗎？有辦法治療嗎？經(jīng)過臨床觀察，新冠病毒感染重癥患者出現(xiàn)了IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性細胞因子的顯著升高，具有細胞因子風暴的特征。患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)細胞因子風暴和全身炎癥反應綜合征，應果斷采取相應的治療手段。對于重癥、危重癥患者的具體方案，有專家指出，一個是要把細胞因子風暴控制住，一個是高流量吸氧，使肺里面不要有大量滲出。由此可見，監(jiān)控病人體內的細胞因子分泌水平也有其重要意義。在試行第六版的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中，也提到：有條件者可行細胞因子檢測。

目前臨床上對于細胞因子風暴的治療上并沒有特異性治療手段，多采用給予抗感染藥物、糖皮質激素輔助等非特異性聯(lián)合治療措施，可參考的治療辦法包括：

1、抗休克治療（治標，先保命）：輸液保障血容量，應用血管活性藥物，必要時機械通氣，保護重要臟器的功能；

2、支持和對癥治療（恢復體力）：常規(guī)輸液，維持水、電解質及酸堿平衡，營養(yǎng)支持等；

3、抑制過多的免疫細胞活化和細胞因子產生（治本，求康復）：臨床多采用適當劑量和療程的激素治療（腎上腺糖皮質激素等），應用非甾體類抗炎藥和自由基清除劑（大量維生素C，維生素E）等。

4、抗體中和細胞因子風暴（精準治療）：針對升高的細胞因子通過單克隆抗體中和起作用，防止重癥化和死亡。