Aβ蛋白毒性在AD病中的作用機制研究新進展

隨著世界人口老齡化，神經退行性疾病，特別是老年癡呆癥（AD）發病率顯著提高，但AD病的確切發病機制尚不清楚。為此，對AD病的研究和治療已成為人們關注的焦點。

目前應用于AD病治療的藥物多是一些改善癥狀類藥物，很難從根本上治愈。抑制AD病的病變蛋白Aβ（淀粉樣蛋白）的聚集及解聚已成為治療AD病的重要手段之一。近我國相關研究員領導的生物無機化學/化學生物學研究團隊在老年癡呆癥藥物篩選、作用機制和端粒、端粒酶功能調控及特殊結構核酸識別等方面取得了系列創新性的研究成果。

研究團隊利用化學、分子生物學、生物化學、生物物理和現代波譜學等手段，構建Aβ-ECFP細胞篩選抑制劑體系，發現特殊結構類型聚金屬氧酸鹽能調控Aβ聚集。系列研究表明聚金屬氧酸鹽能抑制Aβ纖維結構的形成。抑制效果與其結構、所帶電荷及體積密切相關。還發現Aβ可誘導DNA聚集，而與AD病密切相關金屬離子如Zn2+，Cu2+可阻止這一過程，且不同金屬離子與Aβ結合能釋放不同水分子；Aβ聚集可誘導左手螺旋DNA向右手螺旋DNA轉化，β-折疊結構是Aβ誘導轉化的關鍵因素。上述研究成果對認識Aβ蛋白毒性及在AD病中的作用機制具有重要意義。同時，由于端粒DNA和端粒酶與壽命和疾病如癌癥等密切相關，已成為癌癥治療的特殊靶點。

該研究團隊設計、合成系列手性金屬超分子化合物，發現*個可選擇性識別人類端粒G-四鏈DNA并有效抑制端粒酶活性的抑制劑，其選擇性優于歐美臨床同類試用藥物BRACO-19，目前。進一步研究表明化合物使端粒長度縮短、細胞衰老，上調細胞周期依賴激酶抑制蛋白P16及P21的表達并表現出手性選擇性，進而解釋其在癌細胞中的作用機制，為發展以端粒酶為靶點的高選擇性抗癌藥物奠定基礎